关于药物晶型专利创造性的探讨

2016年12月，生产销售原研上市药物甲磺酸阿帕替尼片的国内某知名医药企业，被国内某生物科技公司以专利侵权为由，诉至北京知识产权法院。请求法院判令该医药企业停止生产、销售“甲磺酸阿帕替尼片”，索赔100万元。涉案专利为第201510398190.1号“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”的晶型发明专利，随后该医药企业向专利复审委员会提出所述专利的无效请求，今年8月31日，该涉案专利被宣告全部无效。上述案件引起了业界的广泛讨论，也促使更多国内医药企业重视药物化合物晶型专利的申请与保护。笔者在此之前已探讨过晶型专利推定新颖性证明责任的问题，本文将重点探讨药物化合物晶型专利的创造性问题。

在晶体发明的实质审查过程中，若现有技术中已经存在该化合物的一种或多种晶型，则审查员一般会指出创造性问题。由于与已有的晶型仅是微观结构存在不同，对于晶体发明创造性的争辩存在较大的难度。

为克服晶体不具备创造性的审查意见，需根据《专利审查指南》的规定提供有效的答辩策略，如果不能深刻理解专利法以及专利审查指南对于化学领域的特殊规定，可能较难被接受，以下是几种常见的不易被接受的情况：

一、强调微观结构的不同。

《专利审查指南》第6.1节对化合物创造性的具体规定为：结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或效果。基于此，该类陈述往往认为“结构上接近”的认定，不仅要审查其化学结构是否相同，还应审查其微观结构是否接近。若微观结构不接近，即使化学结构相同，也应认定属于结构上不接近。由于对比文件中公开的晶体与本发明所要保护的晶体的XRPD图不同，则表明二者的微观排列不同，因此，对比文件公开的晶体不属于《专利审查指南》中规定的“结构上接近”的化合物。

对此，最高院在行政诉讼案件中给出了明确的否定结论。最高院认为：晶体化合物的微观晶体结构变化多样，某一化合物在固体状态下可能基于两种或两种以上不同的分子排列而产生不同的固体结晶形态，但并非所有的微观晶体结构变化均必然导致突出的实质性特点和显著的进步，故不能单单依据微观晶体结构的不接近而认定其结构不接近。《专利审查指南》中所述“结构接近的化合物”，仅特指该化合物必须具有相同的核心部分或者基本的环，而不涉及微观晶体结构本身的比较。在晶体的创造性判断中，微观晶体结构本身必须结合其是否带来预料不到的技术效果一并考虑^[1]。由此可以看出从晶体的微观结构进行争辩，可能难以奏效。

二、通过补充更多本发明晶体的实验数据，证明本发明具有预料不到的技术效果。

关于实验数据的补交问题，在最新修改的《专利审查指南》中规定：对于申请日之后补交的实验数据，审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。所谓“能够从专利申请公开的内容中得到”包括原说明书和权利要求书记载的内容和其中隐含的且可以毫无疑义确定的内容。因此，本发明若原始未记载晶体的活性或性能数据，申请人在意见答复中补入新的实验数据以证明本发明具有创造性可能难以被审查员所接受。

那么，应当从何种角度、采用何种方式进行答辩呢？笔者认为可以从以下角度出发：

一、若化合物结构不完全相同，则优先争辩化合物结构的非显而易见性。

很多情况下，本发明所要保护的化合物是对比文件化合物的盐、水合物、溶剂合物或异构体等晶型或与对比文件结构类似化合物的晶型。此种情况下，可以从现有技术未给出技术教导、现有技术存在反向教导、对比文件之间没有结合的基础等多角度阐释本发明化合物结构的非显而易见性。

二、争辩本发明具有预料不到的技术效果。可以分为几种情况进行讨论：

1、本发明记载了化合物A晶体Ⅰ的性能或效果数据，现有技术的化合物A晶体Ⅱ未记载相应效果数据。此种情况下，可以根据本发明的测试方法，测试现有技术晶体Ⅱ的相应实验数据。根据效果数据对比，证明本发明的晶体相对于现有技术取得了预料不到的技术效果。

2、本发明记载了晶体Ⅰ在性能M方面的效果数据，现有技术的晶体Ⅱ在性能N方面的效果数据。此种情况下，如果申请人依据现有技术中实验方法，测试本发明晶体Ⅰ在N方面的试验数据，并用于与现有技术进行对比，由于晶体Ⅰ在N方面的效果数据在原始申请文件中并未记载，因此该补充数据能否被接受，尚存在争议。

3、本发明在说明书中未记载任何性能或效果数据。此种情况是否意味着无法从技术效果的角度进行答辩呢？事实上，在晶体专利申请中，往往会记载XRPD、HPLC、SEM、DSC或TGA等晶体确认数据或谱图，通过在原始数据或谱图中可以直接、毫无疑义确定的技术效果，仍属于原申请记载的内容。

综上所述，对于晶体专利的创造性而言，实验数据所体现的技术效果是重要的考量因素。在原始申请中记载体现晶体技术效果的实验数据，有利于获得专利权以及保持专利权的稳定性。

[1]中华人民共和国最高人民法院行政裁定书，（2011）知行字第86号，贝林格尔英格海姆法玛两合公司与中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会、江苏正大天晴药业股份有限公司发明专利权无效行政纠纷再审审查行政裁定书。

（2017年）