基于具体案例浅谈生物序列的单一性应对

专利法第三十一条第一款及其实施细则第三十九条对发明或者实用新型专利申请的单一性作了规定。专利法第三十一条第一款的立法本意之一，是为了便于专利申请的分类、检索和审查。针对该条款，《专利审查指南》（2023）第二部分第六章有如下规定：

单一性，是指一件发明或者实用新型专利申请应当限于一项发明或者实用新型，属于一个总的发明构思的两项以上发明或者实用新型，可以作为一件申请提出。也就是说，如果一件申请包括几项发明或者实用新型，则只有在所有这几项发明或者实用新型之间有一个总的发明构思使之相互关联的情况下才被允许。这是专利申请的单一性要求。

针对涉及生物序列的单一性的审查意见，申请人往往认为，如果将生物序列限定为具体的单个序列，保护范围过小，进行分案会增加经济负担；而审查员则认为，审查中在判断一组蛋白质、肽或核苷酸序列是否具有共同的性能或作用的同时，还要判断这些序列之间是否满足区别于现有技术的、对性能或作用必不可少的共同活性结构单元，缺少共同活性结构单元的大量序列会增加检索负担。

可见，对于生物领域涉及序列的专利申请的审查而言，申请人与审查员往往会就发明的分组和单一性的判断产生多次审查意见和答复的交锋。下面笔者结合生物序列相关的两件案例，对单一性的应对提供简要的分析和建议。

案例1.

如果没有证据表明各项发明之间包含的相同或相应的技术特征属于本领域惯用的技术手段，则不能认为它们不包含相同或相应的特定技术特征，并由此得出它们明显不具有单一性的结论。

<案情>

申请时的权利要求：

1. 一种分离的核酸，其包括在高严格杂交条件下与选自由SEQ ID NO: 15、……、SEQ ID NO: 234-244组成的组的序列的互补体选择性杂交的序列。

本案在OA1时被审查员认定为涉及三组发明：I. 涉及选择性杂化到SEQ ID NO: 15的核酸、II. 涉及其他序列的核酸、III. 抑制性核酸、抑制特定物种的基因表达(其他独权未示出)。审查员未引用现有技术，并认定它们之间缺乏对现有技术作出贡献的相同或相应的特定技术特征，因而缺乏单一性。

作为应对方案，申请人首先尝试了在各组独权中补入了功能性特征“能够抑制桉树枝瘿姬小蜂和/或桉干瘿姬小蜂发育、感染植物和/或侵扰植物的”。

然而，审查员发出OA2时，以同样的理由评述了单一性，并评述了第I组发明的创造性。

作为应对方案，申请人在答复OA2时进一步限缩了序列的种类，在意见陈述中说明这些序列均为外被体亚单位α基因的片段或部分序列，具有相同的特定技术特征，但并未在权利要求中具体限定序列的共同功能特性。

1、一种能够抑制……发育、感染植物和/或侵扰植物的分离的核酸，其包括在高严格杂交条件下与选自由SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 234组成的组的序列的互补体选择性杂交的序列……。

审查员最终以单一性为由发出了驳回决定。

申请人进一步限定了这些序列的共同功能特性“通过抑制外被体亚单位α基因的表达”提出了复审请求。

1、一种能够通过抑制外被体亚单位α基因的表达来抑制……发育、感染植物和/或侵扰植物的分离的核酸，其包括在高严格杂交条件下与选自由SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 234组成的组的序列的互补体选择性杂交的序列……。

<应对策略>

申请人在答复审查意见时通过在权利要求中逐步限定所保护的序列之间所具有的共同的功能特性、限缩序列种类等多种方式，最终获得了合议组的认可。

复审决定（撤销驳回决定）中指出：

上述三组权利要求之间包含相同或相应的技术特征为：抑制外被体亚单位α基因的表达。上述共同的特征具有共同的功能：抑制外被体亚单位α基因的表达可以抑制……发育、感染植物和/或侵扰植物。基于本申请背景技术的记载，现有技术中对于该特定感染防治通常采用的是化学杀虫剂防治，RNAi用于抵抗昆虫的用途有所报道，但上述“抑制外被体亚单位α基因的表达”这一相同或相应的技术特征并未在上述现有技术中记载或教导，没有证据表明该技术特征属于本领域惯用的技术手段。

驳回决定中引用的对比文件没有公开本申请特定的物种、特定的外被体亚单位α核苷酸序列、也没有给出抑制该基因的表达可以抑制特定物种的发育、感染植物和/或侵扰植物的技术启示，上述相同或相应的技术特征是对现有技术作出贡献的特定技术特征。

<案例启示>

笔者认为，本案例提示，在撰写涉及序列的申请时，可以考虑尽可能在说明书的背景技术中明确记载本申请与现有技术之间的区别，在答辩时更有利于基于这些记载说明本申请的多组序列之间所具有的共同的发明构思，并且提供更多的实施例或者实验数据验证来证实共同的技术特征所带来的技术效果，以便更有利于说服审查员对于共同的功能和特性的认可。

案例2.

尽管不具备共同活性结构单元，但基于对现有技术作出贡献的相同的功能，各技术方案之间仍具备单一性。

<案情>

申请时的权利要求1：

“1. 一种鱼变态反应的诊断试剂盒，其包含以下(1)～(9)的蛋白质中的至少一种作为抗原……。”

其中，具体限定了多种蛋白质及其部分片段的序列、以及同源性限定。

审查员认定，各权利要求中的并列技术方案之间的氨基酸序列完全不同，不属于相同或相应的特定技术特征，从而导致它们在技术上不相互关联，不属于一个总的发明构思。

授权权利要求1：

“1. 抗原在制造鱼变态反应的诊断试剂盒中的应用，所述试剂盒包含以下(1)、(5)和(9)的蛋白质中的至少一种作为抗原：……。”

其中，具体限定了三种蛋白质及其部分片段的具体序列。

<应对策略>

申请人进一步限缩了权利要求中的技术方案，保留了具有相同功能的三种蛋白质。

申请人基于WHO/IUIS、Pubmed、Google Scholar以及J DreamIII的检索结果，提供了大量的证据证明，在本申请申请日（优先权日）之前，并不存在公开本申请所保护的蛋白质作为鱼抗原的任何现有技术。

值得一提的是，本申请的说明书记载了所保护的作为新型鱼抗原的各蛋白质的名称，尽管并没有明确记载这些蛋白质的具体功能，但申请人基于已有数据库（例如，KEGG(Kyoto Encyclopedia Of Genes And Genomes)）的功能检索，证实了所保护的蛋白质的功能层级均涉及鲑鱼的膜运输功能。因此，作为首次新鉴定的患有鱼变态反应的患者血清中IgE所特异地结合的新型的抗原并且涉及膜运输的蛋白质之间具有相同或相应的特定技术特征。

<案例启示>

笔者认为，本案例提示，尽管蛋白质的一级结构（即序列）不同，但由于蛋白质的功能和活性不仅取决于其一级结构的氨基酸序列，还受到其二、三级结构所形成的空间构象的影响，因而氨基酸残基形成特定的结构域也意味着具有共同的结构和功能活性。在答复审查意见中，申请人可以最大限度地应用现有已知的数据库资源，寻找序列之间的共有功能和结构特征。

尽管本案例通过上述争辩获得了认可，但目前仍有大部分案件由于序列不同，仍旧被认定不具备共同的活性结构单元，进而认定不具备单一性。这些案件仍需要进一步探索在减少审查员检索负担的同时减轻申请人的经济压力的应对方案。

与此同时，考虑到美国、欧洲和日本对于单一性的认定标准与中国存在差异，且审查相较于中国可能会更为宽松，因此，申请人在撰写PCT时，还需要考虑到不同国家/地区之间对于类似法条在尺度把握上的差异，将具有相同功能的序列进行分类，或者将目标产品（例如目标抗体序列）列于权利要求书的靠前位置，更有利于审查员在先检索和审查申请人比较期望保护的序列。